Связь острой циркуляторной недостаточности кровообращения, проявляющейся выраженным снижением периферического кровотока, с инфекцией известна с давних времен. Однако первые попытки клинической и микробиологической систематизации отдельных наблюдений были сделаны только в 50-х годах прошлого столетия [1–5]. Организация отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), позволившая концентрировать пациентов, нуждающихся в том числе и в гемодинамической поддержке, создала предпосылки для более углубленного научного изучения проблемы септического шока (СШ) [6–11].
В России одними из первых, кто выставил СШ на “витрину всеобщего обозрения”, были клиники проф. А.Я.Пытеля, акад. В.С.Савельева и проф. М.И.Лыткина [9–18].
Прошедшие 40 лет интенсивного изучения различных аспектов проблемы СШ позволили приблизиться к пониманию его природы, вплоть до молекулярного уровня, в определенной степени согласовать принципы ведения больных, но все это пока еще весьма скромно отразилось на повышении выживаемости. Более того, сепсис и СШ в общей структуре причин смертности населения продолжают продвигаться вперед [20].
Терминология.
И по настоящее время в повседневной клинической практике среди специалистов, ведущих пациентов с СШ, не произошло унификации терминологии. Используется несколько терминов: “бактериальный шок”, “бактериемический шок”, “эндотоксический шок”, “септический шок”, рождение которых датируется серединой прошлого века [1–8]. Появление множества названий прежде всего связано с различием взглядов на происхождение шокового синдрома в тот период времени.
Шаг к унификации был сделан в 1991 г. на Согласительной конференции ACCP/SCCM, предложившей использовать термин “септический шок”, рассматривая его в качестве клинического варианта течения сепсиса, а именно – тяжелого сепсиса, не оставив другой альтернативы [14]. Каких-либо возражений против данного предложения в последующие 12 лет не появилось.
Наиболее вероятная этиология внебольничной формы СШ.
Локализация первичного очага | Вероятные патогенные микроорганизмы |
Ротоглотка | Streptococcus spp., |
Staphylococcus spp., Anaerobes |
|
Cредостение |
Enterobacteriaceae, Anaerobes |
Легкие (внебольничная | S. pneumoniae, К. pneumoniae, |
пневмония) | Legionella |
Брюшная полость | Enterobacteriaceae, |
Enterococcus spp., Bacteroides |
|
Почки |
Enterobacteriaceae, чаще E. coli |
Кожа и мягкие ткани | S. aureus, Enterobacteriaceaе |
Матка | Enterobacteriaceae, |
Streptococcus spp., Anaerobes, | |
Staphylococcus spp. | |
Эндокард, сосуды (ангиогенный сепсис наркоманов) | S. aureus |
Диагностические критерии.
Согласительный комитет конференции ACCP/SCCM определил критерии СШ следующим образом: “…наличие сепсис-индуцированной гипотонии (систолическое АД<90 мм рт. ст. или его снижение на 40 мм рт. ст. и более от базового), несмотря на адекватную инфузию, наряду с присутствием признаков снижения периферического кровотока, которые могут сопровождаться повышением уровня лактата, олигурией или нарушением сознания, но не ограничиваться ими. Пациенты, получающие инотропную или сосудистую поддержку, могут иметь признаки периферической гипоперфузии при нормализованном артериальном давлении” [8].
Таким образом, можно выделить четыре ключевых признака развития СШ:
• клинические доказательства инфекции;
• признаки синдрома системной воспалительной реакции (СВР);
• артериальная гипотензия, не устраняемая с помощью инфузии, или необходимость использования вазопрес-
соров;
• клинико-лабораторные признаки органной гипоперфузии.
Применительно к детям группой канадских интенсивистов (F.Proulx и соавт., 1996) были предложены следующие критерии СШ:
• двукратная регистрация артериальной гипотензии (снижение систолического АД более чем на 1/3 от возрастной нормы), или
• необходимость назначения вазопрессоров (исключая допамин менее 5 мкг/кг/мин), или
• присутствие хотя бы одного из признаков тяжелого сепсиса для детей.
Признаки тяжелого сепсиса для детей в свою очередь включают либо присутствие синдрома СВР в сочетании с неврологическим дефицитом (шкала Глазго), либо в сочетании с повышением уровня лактата в крови более
1,6 ммоль/л, либо в сочетании со снижением темпа диуреза менее 1 мл/кг/ч в течение 2 ч. При диагностике СВР частота дыхания и сердечных сокращений соотносится с верхней границей возрастной нормы данных параметров.
На последней Международной конференции экспертов (2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference), посвященной унификации терминологии и критериев диагноза при сепсисе, критерии СШ для детей и новорожденных были уточнены [20]. В связи с тем что артериальная гипотония у детей является проявлением позднего декомпенсированного шока, принято в качестве основополагающих критериев считать прежде всего клинические признаки снижения периферической перфузии (снижение уровня сознания, холодные и цианотичные конечности, симптом “белого пятна” > 2 с, снижение диуреза).
Эпидемиология.
Унификация терминологии и критериев диагноза позволила в некоторых странах приблизиться к оценке распространенности СШ. В связи с тем что СШ как синдром не подлежит обязательной регистрации согласно МКБ-10, представления о его встречаемости были сделаны посредством оценки категорий больных, включенных в несколько многоцентровых проспективных рандомизированных контролируемых исследований (ПРКИ), посвященных оценке эффективности различных лекарственных средств у пациентов с сепсисом. В результате было определено, что пациенты с СШ составляют 58% от всех больных с тяжелым сепсисом [19, 22–26]. Экстраполяция этого значения на ежегодное число больных в США с инфекцией органной дисфункцией, составляющая 751 000 случаев, позволила с определенными допущениями выйти на абсолютное число больных с СШ – 435 580 человек [20]. Пожалуй, более точные данные были получены в ходе многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования, охватившего 14 364 пациента 28 ОРИТ Европы, Израиля и Канады, в результате которого было установлено, что пациенты с СШ составляли 6,3% от всех больных, прошедших через интенсивный этап лечения, при этом в 63,2% случаев он являлся осложнением госпитальных инфекций (ГИ) [27].
Аналогичных исследований в России не проводолась, однако представляется, что различие в уровне жизни, причинах смертности населения и системах оказания медицинской помощи не позволяет переносить полностью эти данные на нашу действительность. Как следовало из результатов инициированного нами исследования по фармакоэпидемиологии сепсиса, в котором участвовало 7 центров 6 городов различных регионов России, доля больных с СШ составила только 26,1% от всех включенных пациентов с тяжелым сепсисом [28]. Внедрение в практику экспериментальной Программы оплаты реанимационного этапа пребывания больного ТФОМС на территории Свердловской области по наличию 7 наиболее распространенных патологических синдромов и разработка специального программного обеспечения позволили в проспективном режиме проводить их регистрацию. Диагноз синдрома системного воспаления (СВ) инфекционного генеза в данной программе соответствовал критериям “сепсис” и “тяжелый сепсис” ACCP/SCCM; на основании этих же критериев устанавливался диагноз СШ. В базу данных были введены сведения на 3294 больных, госпитализированных в хирургические ОРИТ Екатеринбурга в течение 2002 г. Среди больных, госпитализируемых в ОРИТ хирургического профиля, на долю пациентов с различными клиническими формами сепсиса приходилось 25,9% (среди них с септическим шоком 4,1%).
Этиология.
Во всех работах, посвященных СШ, подчеркивается, что этот патологический процесс в подавляющем большинстве случаев возникает при бактериальных инфекциях, среди которых доминируют грамотрицательные микроорганизмы [1–8]. Рост числа случаев госпитальных инфекционных осложнений, связанный с расширением показаний к оперативному лечению, увеличением числа инвазивных диагностических и лечебных вмешательств, продлением жизни безнадежным больным на этапе ОРИТ и лицам с тяжелыми хроническими инвалидизирующими заболеваниями, широким использованием препаратов, повреждающих механизмы антиинфекционной защиты, отразился на этиологической структуре СШ. Среди грамотрицательных микроорганизмов, которые по-прежнему лидируют, заметно вырос удельный вес P. aeruginosa, K. рneumoniae, Acinetobacter spp. [12, 27].
Существенную роль в изменении этиологической структуры ГИ сыграло и излишне широкое использование цефалоспоринов III поколения и гентамицина.
Роль грамположительных микроорганизов в целом несколько возросла по сравнению с началом 90-х годов. Среди них наблюдается неуклонное увеличение метициллин(оксациллин)резистентных штаммов S. aureus и E. faecium. Эти микроорганизмы чаще проявляют себя как возбудители ангиогенных, катетер-ассоциированных инфекций.
Перестал быть исключением СШ, вызываемый грибковой флорой, прежде всего рода Candida. Главными факторами риска в этом случае выступают высокий индекс тяжести общего состояния при поступлении (более 18 баллов по АРАСНЕ-II), пребывание в ОРИТ более 21 дня, антибактериальная терапия препаратами широкого спектра свыше 2 нед, полное парентеральное питание, получение стероидов, тяжелая почечная дисфункция.
Ответственными за возникновение СШ могут быть также риккетсии, крайне редко некоторые вирусы (вирус герпеса, цитомегаловирус), простейшие Pneumocystis carinii [12].
В целом этиологическая структура СШ, развившегося на фоне госпитальной инфекции, будет определяться ее локализацией, длительностью нахождения в стационаре, спектром используемых АБП, характером проводимого лечения (в том числе инвазивного) в конкретном лечебном учреждении
В отличие от ГИ при СШ, осложнившем течение внебольничных инфекций, существует более строгая взаимосвязь между локализацией очага и характером микрофлоры (см. таблицу).
Значение вирулентности микроорганизмов.
Уже достаточно давно было отмечено, что в возникновении СШ четко прослеживается роль двух основных групп биологических факторов [3, 8, 11]. Этими факторами являются вирулентность микроорганизма, с одной стороны, и реактивность организма – с другой.
Однако только в последние годы стали появляться фактические доказательства влияния измененных свойств бактерий на тяжесть течения инфекционного процесса и в том числе на риск развития СШ. В частности, такие данные касались синегнойной палочки. Патогенность синегнойной палочки определяется способностью к инвазии и персистенции в тканях, а также к цитотоксическому эффекту и стимуляции генерализованной воспалительной реакции.
Факторами, непосредственно влияющими на формирование локального и системного воспаления, являются липополисахарид, экзотоксин S, флагеллин, нитратредуктаза, пиоцианин, фосфолипаза С. Большинство из них инициирует секрецию ключевого провоспалительного медиатора – фактора некроза опухоли (TNF), а фосфолипаза наряду с этим способствует либерации IL-1, IL-6, гамма-интерферона из моноцитов, полиморфно-ядерных нейтрофилов и Т-лимфоцитов [29, 30].
У некоторых штаммов Р. aeruginosa описана система экскреции III типа (своеобразный “молекулярный шприц”), обеспечивающая выведение экзоэнзимов из внутренней среды бактериальной клетки и их транслокацию внутрь эукариотической клетки непосредственно к мишеням. К веществам, выделяемым данной системой, у синегнойной палочки относятся экзотоксины (ExoS; ExoT; ExoY; ExoU) и протеины PerV; PerB; PerD; роль последних остается пока неясной [30].
Экспериментально доказано, что секреция указанных экзотоксинов сопровождается снижением системного артериального давления и развитием СШ. Более того, появились и результаты клинических исследований, демонстрирующие более высокую летальность при синегнойной инфекции, вызванной штаммами, имеющими данную секреторную систему [31–33].
Развитие исследований в обозначенном направлении дало возможность понять гетерогенность популяции Р. aeruginosa с позиций способности к синтезу и секреции факторов токсичности: разные штаммы этого микроорганизма обладают различной токсичностью [29, 32, 33]. Одним из механизмов, диктующих экспрессию факторов вирулентности, служит присущий синегнойной палочке феномен кооперативной чувствительности (“Quorum sensing”) [34]. Его суть заключается в модификации физиологических функций бактерий при изменении их численности в результате продукции внеклеточных сигнальных молекул (аутоиндукторов), их детекции и формирования ответной реакции нового качества.
Некоторые из грамположительных бактерий, S. aureus и стрептококки группы А, обладают способностью к экспрессии пирогенных токсинов, обладающих свойствами суперантигенов (PTSAg), непосредственно воздействующих на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Их отличительные свойства – мощное стимулирующее действие на клетки иммунной системы, пирогенность, способность к провокации шока. Среди членов данного семейства выделяется стафилококковый токсин TSST-1. Экспрессия токсина зависит от концентрации кислорода, температуры, рН в тканях и уровня глюкозы. На протяжении длительного времени TSST-1 рассматривается как ключевая субстанция в развитии стафилококкового токсического шока, являющегося клинической разновидностью СШ, для которого характерна диффузная, эритематозная сыпь наряду с гипотензией и гипертермией [35].
Таким образом, стало очевидным, что неодинаковым набором факторов вирулентности обладают не только микроорганизмы, относящиеся к различным родам, но и даже внутри одного вида.
По-видимому, на экспрессию факторов вирулентности оказывают влияние условия внешней среды и процесс индивидуального взаимодействия макроорганизма и бактерий, а также плотность популяции последних.
В целом можно утверждать, что концентрация пациентов со сниженной антимикробной резистентностью, наблюдающаяся в ОРИТ общего профиля, отделениях гематологии, трансплантологии, ожоговых центрах, создает новые экологические ниши для микроорганизмов. В этих условиях наблюдается дерепрессия генов, контролирующих факторы вирулентности, и селекция популяций микроорганизмов с новым набором детерминант.
Роль макроорганизма в возникновении шокового синдрома.
Связь риска развития СШ с возрастом (1-я или 6–8-я декады жизни) или с тяжелыми хроническими заболеваниями сердца, легких, печени или почек, эндокринной патологией неоднократно была продемонстрирована [3, 6, 11, 13].
Технологическая революция и значительные успехи в развитии генетики, иммунологии и молекулярной биологии позволили выйти на доказательства наличия индивидуальности ответа макроорганизма при возникновении микробной инвазии.
Пол.
Получены данные, отмечающие большую устойчивость женщин к развитию тяжелого сепсиса и шока и соответственно более низкую летальность по сравнению с мужчинами [36]. Исследование цитокинового пула позволило связать этот факт с более высоким выбросом TNF и IL-6 у лиц мужского пола.
Возраст.
На новорожденных крысах была подтверждена сниженная способность к выживанию при сепсисе, однако устойчивость к инфекции быстро возрастала уже в первые недели жизни [37]. Оказалось, что обнаруженный “протективный эффект” женского пола при возникновении сепсиса с возрастом снижался [38].
Зарегистрировано также повышение летальности у женщин с абдоминальной формой септического шока в постменопаузальном периоде [39].
Индивидуальные различия на уровне генома.
Их суть заключается, в частности, в полиморфизме генов, контролирующих синтез некоторых провоспалительных цитокинов. Так, у больных с гомозиготной аллелью по TNFB2 регистрировался более высокий уровень TNF в плазме крови, а также частоты развития шока, ПОН и летальности, чем с гетерозиготной (TNFB1/TNFB2) или TNFB1 аллелью [40]. У лиц с политравмой и индексом тяжести по ISS (Injury Severity Score) более 17 баллов присутствие TNFB2 гомозиготы ассоциировалось с развитием тяжелого сепсиса и шока [41]. Наряду с этим имеются данные, доказывающие, что различия в структуре генов, определяющих экспрессию СD14 рецепторов на макрофагах, моноцитах и полиморфно-ядерных лейкоцитах, инициирующих трансмембранный сигнал к синтезу цитокинов, влияют как на частоту развития СШ, так и на его тяжесть [42].
Локализация первичного очага и развитие септического шока.
СШ может осложнить течение инфекционного процесса любой локализации. Однако наиболее часто в роли первичного очага выступают легкие, органы брюшной полости, почки, кожа и мягкие ткани. Возросшую роль легких как источника сепсиса связывают с постарением населения, увеличением числа больных, переживших острую фазу критического состояния, и лиц, получающих длительную искусственную респираторную поддержку [43].
Принципиальные механизмы патогенеза шока при сепсисе.
Развитие шока при сепсисе связано с тремя основными механизмами: снижением периферического сосудистого тонуса; ранней прогрессирующей миокардиальной дисфункцией и потерей ОЦК вследствие повышенной сосудистой проницаемости и секвестрации в микроциркуляторном русле. Большинство из отмеченных нарушений связано с прямыми или опосредованными эффектами провоспалительных цитокинов, продуцируемых активированными лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Эндотоксин,TNF, IL-1, IL-6 – главные проксимальные медиаторы, инициирующие системное воспаление, но ведущая роль в формировании шока принадлежит монооксиду азота (NO) [44]. Высокие концентрации NO вызывают падение периферического сосудистого тонуса, сочетающееся со снижением ответа сосудистой стенки на центральные и гуморальные стимулы. В первоначальный период шока в генезе сосудистой недостаточности принимает участие и ряд короткоживущих эндогенных субстанций, таких как гистамин, простациклин, брадикинин, высвобождающихся в результате дегрануляции тучных клеток или тромбоцитов. В дальнейшем монооксид азота остается единственным фактором, поддерживающим персистирующую вазодилатацию [44, 45]. Регуляция синтеза NO осуществляется с помощью фермента NO-синтетазы (NOS), существующей в 2 конститутивных (ceNO) и одной индуцибельной (iNOS) формах.
Липополисахарид, TNF, IL-1 и фактор, активирующий тромбоциты (FAP), стимулируют продукцию эндотелиальными клетками iNOS, с появлением которой и связан неконтролируемый синтез монооксида азота. Непосредственный механизм вазодилатации заключается в активации гуанилатциклазы в гладких мышцах сосудов с последующей конверсией гуанозинтрифосфата (GTP) в 3,5-циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), в результате чего происходит накопление внутриклеточного кальция и мышца расслабляется [45].
Наиболее типичный вариант гемодинамического профиля раннего СШ – нормальный или повышенный сердечный выброс (СВ) в сочетании со сниженным общим сосудистым сопротивлением. Тем не менее уже в этот момент регистрируются проявления миокардиальной дисфункции в виде снижения инотропизма миокарда. Поддержанию увеличенного СВ в этой ситуации способствуют низкий уровень постнагрузки и эндогенная гиперкатехоламинемия [46].
Два ведущих механизма способствуют развитию депрессии миокарда: провоспалительные медиаторы и снижение чувствительности b1-рецепторов.
В реализации кардиодепрессорного эффекта участвуют TNF, IL-1, PAF, NO [12, 48].
Обнаружены особенности формирования СВР в зависимости от характера микрофлоры [47]. Липополисахарид индуцирует быстрый выброс из активированных моноцитов прежде всего TNF-альфа, IL-1, IL-6, IL-8. В отличие от грамотрицательных микроорганизмов, грампозитивные вызывают Th-1-тип ответа с высвобождением TNF-b (лимфотоксин – LT-альфа) и гамма-интерферона. Более того, темп либерации цитокинов существенно отличается. Так, при стимуляции моноцитов LPS их пик регистрируется через 1–5 ч, экзотоксинами грампозитивных бактерий – через 50–75 ч. По-видимому, с этими механизмами и можно связать различие в частоте развития шока и некоторые особенности клинической картины сепсиса.
Таким образом, гемодинамические изменения при СШ формируются под влиянием целого комплекса медиаторных воздействий, обусловливающих изменения ОЦК, сосудистого тонуса, инотропизма миокарда и клеточного метаболизма. Несомненное значение в формировании гемодинамического ответа имеет основная патология и исходное, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. В результате этого данный патологический процесс характеризуется сложным переплетением нескольких составляющих, включающих элементы гиповолемического, кардиогенного, обструктивного и дистрибутивного шока [48]. В различные фазы процесса гемодинамические характеристики пациента могут меняться, в том числе и под воздействием проводимой инфузионной терапии.
Дифференциальная диагностика.
Не является исключением поступление в ОРИТ пациентов с шоком неясного генеза, признаками СВР и отсутствующим очевидным инфекционным очагом. Другая реальная ситуация – развитие “гемодинамической катастрофы” в послеоперационном периоде у пациентов с установленной инфекцией, где возникающие нарушения кровообращения могут быть обусловлены неинфекционными причинами. В этих случаях необходимо проведение дифференциальной диагностики с инфарктом миокарда и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) [16–17]. Трудности диагностики обусловлены как неспецифичностью СВР, так и сложностью генеза гемодинамических нарушений при СШ, при котором на первый план у отдельных больных могут выходить проявления кардиогенного или обструктивного шока. Кроме того, некоторые из медиаторов “септического каскада” способны провоцировать некротические процессы в сердечной мышце при сохранном коронарном кровотоке [15]. Дополнительные проблемы создает и ограниченная транспортабельность больных с целью проведения КТ или МРТ.
Для диагностики причины шока наряду с традиционными методами, направленными на поиск очага инфекта, следует использовать эхокардиографию.
Наиболее высокой информационной ценностью в этой ситуации обладает определение уровня прокальцитонина (ПКТ) в плазме крови [19]. Наш небольшой персональный опыт по использованию полуколичественного стрип-теста на прокальцитонин у 8 пациентов с шоком неясного генеза в момент поступления подтверждает его диагностическую значимость: во всех случаях СШ содержание было выше 10 нг/мл, при кардиогенном шоке – менее 0,5 нг/мл. Ценность теста состоит в возможности его проведения у постели больного в любое время суток и в ЛПУ любого уровня, а время для производства заключения составляет 30 мин.
Определение тропонинов в плазме крови обладает меньшей диагностической значимостью в силу возможности их повышения при СШ [18].
Септический шок и необходимость оперативного лечения.
Определенные трудности связаны с определением места предоперационной подготовки при необходимости проведения операции, направленной на санацию первичного инфекционного очага. В силу различия в тяжести шока и структуры ПОН у отдельных больных, конструктивной и организационной разнородности лечебных учреждений единого рецепта не существует.
С нашей точки зрения, ее проведение возможно как в условиях профильного отделения, так и в ОРИТ или операционной. В основе принятия решения должны лежать место нахождения пациента в момент развития шока, тяжесть ОДН и гиповолемии, особенности расположения хирургических отделений, операционного блока и ОРИТ в конкретном ЛПУ. Оптимально, когда оно является результатом совместного конструктивного обсуждения хирурга и анестезиолога. Цель предоперационной подготовки – обеспечение надежного венозного доступа и мониторинга гемодинамики, уменьшение дефицита ОЦК, оценка реакции на инфузию, катехоламины с подбором их дозировок. Однако в любом случае она не должна быть длительной (как правило, не более 2 ч).
После выполнения оперативной санации дальнейшее лечения проводится в условиях ОРИТ.
Основные направления интенсивной терапии.
Все методы интенсивной терапии, применяемые в лечении СШ, по степени значимости могут быть подразделены на две группы: приоритетные и дополнительные (при наличии определенных условий).
Такое разделение полезно с практической точки зрения, поскольку позволяет концентрировать усилия на наиболее значимых направлениях лечения, без реализации которых нельзя рассчитывать на эффект от других, особенно в условиях дефицита времени и лекарственных средств.
I. Приоритетные методы интенсивной терапии.
При поступлении пациента с сепсисом в состоянии шока последовательность действий отличается от ситуаций, характеризующихся гемодинамической стабильностью. На первый план выходит задача по устранению гипоксии и экстренной коррекции неадекватной тканевой и органной перфузии.
1. Инфузионная терапия, инотропная и сосудистая поддержка.
Инфузионная терапия.
Инфузионная терапия при СШ способствует решению нескольких задач:
• восстановлению адекватной тканевой и органной перфузии;
• повышению потребления кислорода тканями;
• коррекции гомеостатических расстройств;
• снижению концентрации токсических субстанций и медиаторов септического каскада.
В то же время развивающееся нарушение контрактильности миокарда и увеличение сосудистой проницаемости делают необходимым проведение гемодинамического (ЦВД, ДЗКЛА, МОС), газового (РаО2, SаO2) и биохимического (альбумин крови) мониторинга для снижения риска ятрогенного повреждения легких.
Так, установлено, что при СШ транскапиллярные потери альбумина могут возрастать более чем в 4 раза. В силу значительной вариабельности степени повреждения эндотелия и состояния лимфодренажа в легких, диастолической функции желудочков, а также влияния изменений внутригрудного давления однозначно определить величину оптимальной преднагрузки затруднительно. Однако представляется, что величина ЦВД должна быть между 8 и 14 мм рт. ст., давление заклинивания капилляров легочной артерии (ДЗКЛА) – между 14 и 18 мм рт. ст. [49]. Следует принимать во внимание параметры, характеризующие газообменную функцию легких, – РаO2 и РаО2/FiO2, динамику рентгенологической картины.
Все инфузионные среды имеют как свои достоинства, так и недостатки. Принимая во внимание имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований, на сегодняшний день нет оснований отдавать предпочтение какой-либо из инфузионных сред.
Качественный состав инфузионной программы зависит от особенностей нарушений гомеостатических систем: степени гиповолемии, фазы синдрома ДВС, уровня альбумина крови, тяжести респираторного дистресс-синдрома. Плазмозаменители (декстраны, желатиноль, гидроксиэтиламидоны) показаны при выраженном дефиците ОЦК. Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) с молекулярной массой 200/0,5 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстранами в силу меньшего риска уклонения через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз. Переливание альбумина, возможно, будет полезным только при снижении уровня альбумина менее 20 г/л и отсутствии его “утечки” в интерстиций. Применение криоплазмы показано при снижении коагуляционного потенциала крови.
Вазопрессоры.
Невозможность достижения адекватного перфузионного давления при нормализации преднагрузки диктует необходимость включения препаратов, повышающих сосудистый тонус. С этой целью в клинической практике используются допамин, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и фенилэфрин (мезатон). Результаты экспериментальных и клинических исследований начали склонять выбор специалистов в пользу норэпинефрина [49, 50]. В этом отношении наиболее значимыми оказались результаты клинического исследования группы французских интенсивистов, продемонстрировавших лучшую выжиаемость при СШ в случае использования норэпинефрина, чем при применении других вазопрессоров, включая допамин [51].
Инотропная поддержка.
Облигатное развитие миокардиальной дисфункции при СШ и зарегистрированное снижение СВ ниже нормальных значений при достижении адекватного возврата крови к сердцу делают обоснованным включение в терапию препаратов, повышающих инотропизм миокарда. Среди препаратов с инотропной активностью наиболее хорошие аттестации при СШ получил добутамин [48].
Непосредственные эффекты адренопозитивных средств на процесс системного воспаления.
Экспериментальные исследования убедительно доказывают что катехоламины помимо поддержки кровообращения, могут вмешиваться в течение системного воспаления, влияя на синтез ключевых медиаторов воспаления, обладающих дистантным эффектом. Под действием адреналина, допамина, норадреналина и добутамина снижались синтез и секреция TNF-альфа, активированные макрофагами. Наряду с данным эффектом на фоне введения адреналина наблюдалось и повышение содержания IL-10-цитокина с прововоспалительным действием. Допамин же одновременно со снижением выделения TNF повышал секрецию другого провоспалительного медиатора – IL-6 [52–54].
Клиническая значимость выявленных различий остается неустановленной.
Пролонгированная инфузия низких доз допамина.
Достаточно длительное время допамин оставался одним из самых популярных препаратов, используемых в интенсивной терапии критических состояний. Главным аргументом в пользу его назначения служила способность низких доз препарата (0,5–2,5 мкг/кг/мин) к стимуляции допаминовых рецепторов, находящихся в том числе в сосудах почек, брыжейки, мозга, печени. Цель подобной стимуляции– повышение органной перфузии. В этом отношении наиболее привлекательной являлась задача обеспечения ренопротективного эффекта. Результаты экспериментальных и контролируемых клинических исследований, накопленные к настоящему времени, не подтвердили теоретических предположений. Постоянное введение допамина у лиц с риском развития почечной недостаточности не сопровождалось ускорением нормализации креатинина в крови и не снижало потребности в проведении гемодиализа [55].
Обеспечение доставки кислорода.
Попытки ликвидировать кислородную задолженность, сопровождающую СШ, с помощью увеличения транспорта кислорода (ТО2) выше нормальных значений посредством облигатного использования добутамина не привели к снижению летальности в контролируемых исследованиях [56–57], что вызвало снижение интереса к использованию данного подхода. Между тем неудачи могли быть обусловлены запоздалым началом терапии, поскольку тактика, направленная на реализацию повышенной, по отношению к нормальным условиям, доставки кислорода (в первые 4 ч от развития шока) обеспечила снижение летальности на 22% в сравнении с контрольной группой [58].
Несмотря на получение подобных результатов доказательную базу для обязательного включения указанной тактики в стандарт терапии СШ следует признать пока еще недостаточной.
Ранняя целенаправленная терапия.
Ориентация терапии на быстрое (в течение 6 ч с момента развития шока) достижение нормальных значений ЦВД (8–12 мм рт. ст.) посредством волемического возмещения, а также, при необходимости, на увеличение гематокрита до 30% при анемии и сатурации гемоглобина крови из подключичной вены (ScvO2) более 70% за счет постепенного повышения скорости введения добутамина (до 20 мкг/кг/мин), если последний был ниже 70%, позволила снизить 28-дневную летальность на 16% в проспективном контролируемом исследовании с хорошим дизайном и достаточным набором пациентов [26].
Представляется, что для оптимизации исхода СШ имеет значение скорость восстановления адекватной волемии, перфузионного давления и нормальных значений кислородного транспорта с помощью инфузионных сред и симпатомиметиков. При этом добутамин должен включаться в схему терапии в случае снижения ScvO2 менее 70%.
2. Респираторная поддержка.
Адекватная и своевременная респираторная поддержка – один из стержневых моментов лечения СШ. В последние годы наряду с известными аргументами в ее пользу (поддержание кислородного транспорта, уменьшение работы дыхания) был получен еще один: в условиях гипоксии резко увеличивается скорость реакции септического каскада [12]. Метод респираторной поддержки зависит от степени повреждения оксигенирующей функции легких и наличия дисфункций со стороны других органов и систем. Применительно к тяжелому сепсису ориентация исключительно лишь на газы крови является недостаточной. Необходимо иметь в виду, что функциональная неполноценность любого органа оказывает дополнительную нагрузку на легкие, нарушая в том числе и их газообменную функцию.
В этих условиях наиболее правильной будет комплексная оценка состояния пациента, учитывающая тяжесть и прогноз течения основного заболевания, степень повреждения структуры и функции легких, наличие и тяжесть полиорганной недостаточности (ПОН).
Проведение ИВЛ показано большинству пациентов с СШ, в частности при сочетании с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) любой степени тяжести, нарушениями сознания, прогрессирующей ПОН. Учитывая результаты исследований, доказывающих возможность усиления секреции цитокинов легкими и увеличение тяжести синдрома ПОН на фоне высокообъемной ИВЛ (ДО=12 мл/кг), следует избегать подобных режимов [59].
Наличие адекватного сознания, отсутствие высоких затрат на работу дыхания, выраженной тахикардии (ЧСС до 120 в минуту), нормализация венозного возврата крови и SаO2>90% на фоне кислородной поддержки спонтанного дыхания вполне позволяют воздержаться от перевода на ИВЛ, но не от строгого контроля за динамикой состояния больного.
3. Антибиотикотерапия.
Несмотря на появление новых, фундаментальных представлений о сущности органных и системных повреждений при тяжелом сепсисе и СШ, антибиотики продолжают играть важнейшую роль в лечении. Роль антибиотикотерапии (АБТ) подтверждена более чем 50-летней клинической практикой. Между тем достаточно очевидно, что ее эффективность при развитии шока и ПОН снижается в силу доминирования медиаторных каскадов, приобретающих при данных клинических ситуациях аутокаталитический характер.
Тем не менее без устранения причины, запустившей патологический процесс, излечение вообще невозможно. Критичность ситуации наряду с проведением неотложной органно-системной поддержки требует достижения быстрой эрадикации микробных штаммов с помощью бактерицидных АБП, не оставляя времени на исправление ошибки с выбором препарата. В этих условиях в основе выбора стартовой схемы АБТ лежит учет двух моментов: место возникновения СШ (внебольничный или госпитальный) и локализация первичного инфекционного очага. Знание этиологической структуры возбудителей, характера и уровня их чувствительности к антибактериальным средствам, безусловно, крайне полезно, и к этому следует стремиться. Однако существование реальных баз данных в ЛПУ, основанных на хорошо организованных микробиологических исследованиях, является пока исключением, чем системой. В сложившейся ситуации необходимо ориентироваться на результаты многоцентровых национальных исследований [60].
При СШ внебольничного происхождения могут быть рекомендованы следующие схемы стартовой АБТ:
цефалоспорин III–IV поколения ± метронидазол ± аминогликозид;
ингибиторзащищенный пенициллин ± аминогликозид.
Начало лечения с препаратов ультраширокого спектра действия (карбапенемы или моксифлоксацин) в монотерапии также представляется целесообразным.
При СШ, осложнившем течение госпитальных инфекций, спектр оптимальных вариантов стартовой эмпирической АБТ сужается. На первый план выходят карбапенемы и цефепим, из аминогликозидов – амикацин. Назначение цефтазидима или ципрофлоксацина без знания локальных особенностей резистентности сопряжено с риском неудач.
Добавление ванкомицина или линезолида будет оправданным при ангиогенном сепсисе в отделениях с высоким уровнем распространения MRSA или у пациентов с нейтропенией.
Возможности проведения деэскалации при септическом шоке.
Специальных контролируемых исследований в этом направлении не проводилось. Тем не менее стабилизация гемодинамики, регресс СВР и органной дисфункции при условии надежной идентификации возбудителя и характера его чувствительности к АБП являются необходимыми предварительными условиями для рассмотрения таковой возможности через 3–5 дней терапии. Еще одним непременным условием является отсутствие бактериемии, связанной с K. pneumoniaе, Acinetobacter spp., Enterobacter spp. Дело в том, что в отношении тяжелых инфекций различной локализации с бактериемией, вызванных данными микроорганизмами, существуют исследования, результаты которых демонстрируют значительно более высокую выживаемость при терапии имипенемом, чем цефалоспоринами III–IV поколения [60, 62]. Поэтому проводить деэскалацию при старте с карбапенемов в данных клинических ситуациях нельзя. Более того, оправдан переход на данный класс АБП при отсутствии клинического эффекта.
Высвобождение эндотоксина под действием антибиотиков.
В исследованиях in vitro показано, что различные АБП по-разному влияют на уровень эндотоксина. Наиболее благоприятными в этом отношении являются карбапенемы, не вызывающие повышения его содержания при гибели бактерий [63]. Однако однозначные клинические доказательства значимости данного процесса отсутствуют.
Повышение содержания эндотоксина под действием АБП может и имеет негативное значение для отдельных пациентов с септическим шоком и тяжелой полиорганной дисфункцией. К сожалению, в условиях современного уровня знаний невозможно однозначно предсказать динамику системного воспаления у конкретного пациента и прогнозировать интегральный результат в силу разнородности больных по исходной тяжести состояния, фазе СВР, базовому уровню цитокинов (воспалительных и антивоспалительных), генетической детерминации ответа на микробную инвазию, а также вероятного влияния на течение реакции других компонентов интенсивной терапии.
Режим дозирования.
Развитие шока, как правило, сочетающееся с органной дисфункцией почек, а нередко и печени требует более скурпулезного отношения к режиму дозирования АБП. В условиях быстро меняющейся ситуации полезен динамический контроль уровня клиренса креатинина, который и позволит сделать правильный расчет дозировок АБП.
II. Дополнительная терапия септического шока.
Под дополнительной терапией следует понимать назначение препаратов и методов, эффективность которых доказана только при определенных условиях или их использование сопряжено со значительными материальными затратами, возможными лишь в отдельных случаях.
1. Внутривенные иммуноглобулины.
Целесообразность включения внутривенных иммуноглобулинов (IgG и IgG+IgM) связана с их возможностью ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, повышать клиренс эндотоксина и стафилококкового суперантигена, устранять анергию, усиливать эффект b-лактамных антибиотиков [64]. Необходимым дополнением к экспериментальному обоснованию явился мета-анализ ПРКИ, доказывающий их эффективность у пациентов с тяжелым сепсисом и шоком. Отношение шансов по риску неблагоприятного исхода при использовании IgG составило 0,68 (0,5–0,89), а комбинации IgG+IgM оказалось еще меньшим – 0,48 (0,3–0,76) [65]. Результаты от применения иммуноглобулинов были более весомые, когда учитывались пациенты, непосредственно погибшие от сепсиса. Однако эксперты ESICM не сочли возможным пока рекомендовать внутривенные иммуноглобулины в качестве обязательного компонента терапии в силу малой, по их мнению, выборки больных – 413 человек [66]. Тем не менее наличие позитивных результатов мета-анализа, с нашей точки зрения, предоставляет возможность врачу для индивидуального выбора в зависимости от особенностей клинической ситуации, ответа на проводимую терапию. Лучшие результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока (“теплый шок”) и у пациентов с диапазоном индекса тяжести по АРАСНЕ-II 20–25 баллов [67].
2. Высокообъемная вено-венозная гемофильтрация.
Дискретный выброс провоспалительных цитокинов из активированных клеток эндотелия, лейкоцитов и тканевых макрофагов наряду с существованием ПОН, осложняющей течение СШ, послужил основанием к применению с целью элиминации из крови данных медиаторов, а также избытка некоторых промежуточных и конечных продуктов метаболизма методом внепочечного очищения. Между тем даже при использовании наиболее патогенетически обоснованного из них метода – вено-венозной пролонгированной гемофильтрации (скорость 2 л/ч в течение 48 ч) – не наблюдалось снижения в крови IL-6, IL-8 и TNF, снижения летальности или позитивной динамики каких-либо суррогатных критериев эффективности [68]. В связи с чем ее использование в широкой практике не является оправданным и показано только при развитии ОПН.
3. Активированный рекомбинантный протеин С.
Эндогенный дефицит протеина С при сепсисе и его способность к ограничению прогрессирования коагулопатии потребления и органной недостаточности послужили основанием для проведения широкомасштабных клинических испытаний по оценке клинической эффективности искусственного аналога. В результате последних было установлено статистически значимое снижение смертности на 6,3%, а субпопуляции больных с индексом тяжести по АРАСНЕ-II в 25 баллов и более – 13% [69]. В настоящее время показания к его назначению уточняются, но в любом случае крайне высокая стоимость препарата будет серьезным тормозом на пути его клинического внедрения в нашей стране.
4. Антитромбин-III.
Формирование диссеминированного внутрисосудистого свертывания при сепсисе и шоке сочетается со снижением содержания антитромбина-III (AT-III). В свою очередь снижение содержания АТ-III коррелирует с тяжестью ПОН и исходом. В связи с этим добавление АТ-III в комплекс терапии представлялось вполне логичным. Однако только в одном из 4 ПРКИ при субпопуляционном анализе доказано статистически значимое снижение летальности у пациентов с СШ [70–73].
Глюкокортикостероиды – обязательный или дополнительный компонент терапии?
Доказательства отсутствия эффекта от преднизолона, в том числе и в высоких дозах (30 мг/кг и выше), были неоднократно получены в ПРКИ начиная с 1984 г. [74]. Определенный интерес к ГКС вновь появился в связи с результатами экспериментальных работ, продемонстрировавших их возможность ограничивать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, NO-синтетазы, молекул адгезии и хорошо организованного клинического проспективного исследования по использованию стресс-доз гидрокортизона (300 мг/сут) и минералокортикоида флюдрокортизона (50 мкг/сут per os) [75, 76]. Так, в многоцентровом французском исследовании было обнаружено снижение летальности у лиц с относительной надпочечниковой недостаточностью [76]. С ним прежде всего и связано осторожное предложение, исходящее от экспертов ESICM, о возможности включения в терапию гидрокортизона в обозначенных дозировках в случае рефрактерного септического шока [66]. Между тем необходимо подчеркнуть, что окончательный вывод еще не сделан в ожидании результатов 60-центрового европейского исследования “CОRTICUS”, где используется другая схема дозирования гидрокортизона. Остается открытым вопрос и о целесообразности назначения гидрокортизона при невозможности выполнения теста с АКТГ.
Роль метиленового синего в стабилизации гемодинамики.
Метиленовый синий (МС) известен в том числе и как ингибитор образования монооксида азота. В связи с этим понятны попытки оценки его клинической эффективности при СШ. Одной из последних клинико-экспериментальных работ в этом направлении явилось совместное российско-норвежское исследование, клиническая часть которого включала 20 пациентов с СШ. МС вводили первоначально в виде болюса (2 мг/кг), затем через 2 ч в виде инфузии с постепенно возрастающей скоростью (0,25; 0,5; 1; 2 мг/кг/ч) в течение 1 ч. На фоне инфузии МС регистрировалось повышение среднего артериального давления, в отличие от контрольной группы не развивалась депрессия миокарда, стабилизировалась величина кислородного транспорта, снижалась потребность в адреномиметиках. Авторы не обнаружили возникновения нежелательных лекарственных реакций на фоне постоянной инфузии МС [77]. Однако СШ не зарегистрирован пока как показание для внутривенного введения МС.